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La joie d'un bébé qui vient au monde s'accompagne d'une certaine crainte pour ce petit être sans défense, totalement dépendant d'une aide extérieure pour survivre. Cette appréhension est encore plus grande pour un bébé né prématurément, beaucoup moins préparé au monde qui l'accueille, et qui a besoin d'aide ne serait-ce que pour respirer. Dans l'utérus, le fœtus reçoit de l'oxygène de sa mère, par le biais du cordon ombilical. Une fois né, le nouveau-né doit respirer de manière autonome. De nombreux prématurés aux poumons sous-développés ont besoin d'une ventilation mécanique. Plus le bébé est né prématurément, plus longtemps il aura besoin d'une respiration artificielle.

À l'aide d'un modèle 3D des voies respiratoires supérieures des bébés, l'équipe de recherche du professeur Josué Sznitman, de la faculté d'ingénierie biomédicale du Technion, a découvert qu'en raison des forces de cisaillement causées par le jet d'air du ventilateur mécanique, les cellules des voies respiratoires subissent un stress et qu'un processus d'inflammation se déclenche. Suite à cette découverte, les chercheurs ont testé avec succès l'utilisation d'un médicament anti-inflammatoire, couramment utilisé pour aider les patients asthmatiques, pour prévenir les dommages causés par le ventilateur.

Dans le monde, environ un bébé sur dix naît prématurément. Dans les pays à revenu élevé, la plupart des bébés prématurés survivent. Mais malgré les progrès considérables réalisés dans les soins aux prématurés et l'amélioration des technologies de ventilation, beaucoup d'entre eux souffrent à vie de handicaps de gravité variable. L'un des problèmes consiste à compenser les effets secondaires indésirables de la ventilation mécanique invasive, essentielle pour maintenir en vie les bébés incapables de respirer de manière autonome. Aujourd'hui, l'impact de la ventilation sur la santé des patients et les mécanismes fondamentaux à l'origine des dommages ne sont pas encore totalement compris, ce qui constitue un obstacle à l'élaboration de solutions. L'équipe du professeur Sznitman relève ces défis en combinant des compétences en physique, en physiologie et en biologie.

Dans une étude publiée l'année dernière dans le Journal of the Royal Society Interface, le professeur Sznitman et le Dr Eliram Nof (son étudiant doctorant à l'époque) ont identifié un phénomène d'écoulement de l'air largement inaperçu dans la littérature médicale : une structure de jet provenant du tube inséré dans la trachée pendant la ventilation mécanique. À l'aide d'un modèle physique (basé sur la dynamique des fluides), ils ont découvert des régions où la contrainte de cisaillement est élevée, ce qui pourrait endommager la paroi des cellules épithéliales des voies respiratoires. Les calculs ont révélé des risques importants de lésions dues à ces forces, particulièrement inquiétants en cas d'exposition prolongée chez des patients fragiles comme les prématurés.

Dans une étude de suivi récemment publiée dans Bioengineering & Translational Medicine, les chercheurs ont testé leur hypothèse dans un nouveau modèle comportant un épithélium pulmonaire humain artificiel. L'équipe a construit un modèle tridimensionnel des voies respiratoires supérieures, comprenant la trachée et plusieurs voies respiratoires ramifiées. Ils ont cultivé une couche de cellules épithéliales de poumon humain dans la lumière interne du modèle, en suivant leurs effets après une ventilation mécanique. Ils ont ainsi constaté que les cellules étaient stressées et libéraient des cytokines - des protéines de signalisation qui influencent l'inflammation.

Suite à cette découverte, le groupe a cherché des moyens d'atténuer ou de prévenir les dommages. Le médicament Montelukast, vendu sous le nom de marque Singulair, est couramment utilisé dans le traitement des patients asthmatiques. Ils ont découvert que l'administration topique du médicament avant le début de la ventilation mécanique réduisait considérablement la mort cellulaire et modifiait la sécrétion de protéines de signalisation liées à l'inflammation (cytokines). La réaffectation d'un médicament existant et pleinement approuvé permet d'économiser les vastes ressources et le temps nécessaires au développement d'un nouveau médicament, ce qui permet une adoption plus rapide et plus facile dans d'autres utilisations cliniques.
"Aujourd'hui, nous savons que la ventilation artificielle entraîne divers traumatismes du système respiratoire, bien qu'il s'agisse d'une procédure établie qui permet de sauver des vies", explique le professeur Sznitman. "Une grande partie de ces dommages a été attribuée à des facteurs mécaniques tels que la pression élevée et la distension du tissu pulmonaire profond (alvéolaire). Ces dernières années, de nouvelles connaissances sur des processus plus complexes sont apparues. Dans l'étude actuelle, nous avons démontré in vitro le début d'une réponse inflammatoire au cœur de la morbidité chez les nourrissons sous ventilation invasive. Nous avons lié les contraintes de cisaillement induites par le flux à l'inflammation en mesurant les cytokines, les messagers du système immunitaire, et en suivant la santé des cellules épithéliales."  

Les dommages causés par la ventilation mécanique, en particulier la ventilation mécanique prolongée, ne sont pas seulement observés chez les prématurés. Lorsque l'épidémie de COVID-19 a commencé, les pays se sont précipités pour acquérir des ventilateurs. Mais très vite, les patients nécessitant une assistance respiratoire prolongée ont développé des inflammations et sont morts. Le personnel médical a commencé à faire tout son possible pour reporter la mise sous respirateur des patients, même lorsque ces derniers avaient du mal à respirer par eux-mêmes. Les découvertes du groupe du professeur Sznitman pourraient améliorer leurs chances de survie et aider les patients souffrant d'autres pathologies, telles que la BPCO, qui nécessitent une ventilation mécanique prolongée.

La méthodologie utilisée par le groupe du professeur Sznitman est particulièrement intéressante. En modélisant les voies respiratoires supérieures, ils ont découvert le mécanisme d'un effet délétère et proposé un traitement, le tout sans avoir recours à l'expérimentation animale. S'il n'est pas possible d'éliminer totalement l'expérimentation animale de la recherche médicale, les technologies avancées permettent aux scientifiques d'utiliser d'autres moyens aux stades précoces. Au-delà de la réduction de la souffrance animale, ces méthodologies permettent aux scientifiques d'obtenir des résultats plus rapidement, à moindre coût et avec moins de facteurs de confusion, ce qui accélère la recherche.

Cette étude a été dirigée par le professeur Josue Sznitman, le docteur Eliram Nof et le docteur Arbel Artzy-Schnirman, en collaboration avec des spécialistes cliniques en pédiatrie et en oto-rhino-laryngologie, dont le docteur Liron Borenstein-Levin, membre du corps enseignant de la faculté de médecine Ruth et Bruce Rappaport du Technion et médecin traitant à l'unité de soins intensifs en néonatologie du Rambam Health Center. Ces travaux ont été soutenus par le Conseil européen de la recherche (CER) dans le cadre du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne.
Le Dr Eliram Nof a récemment commencé son stage postdoctoral au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, et le Dr Arbel Artzy-Schnirman a été nommé directeur du centre de technologie avancée pour la recherche médicale appliquée au Rambam Healthcare Campus de Haïfa.

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