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Une étude réalisée à la faculté de médecine Rappaport du Technion met en lumière les mécanismes qui aboutissent à la réussite d'une chimiothérapie, mais qui conduisent au développement de métastases cancéreuses - la principale cause de mortalité due au cancer. L'article, publié récemment dans Cancer Research, a été sélectionné pour figurer en couverture et a suscité un rapport où les rédacteurs du magazine donnent leur opinion.

Le professeur Yuval Shaked et l'étudiante en postdoc Jozafina Haj-Shomaly, qui ont dirigé l'étude, expliquent que les traitements existants contre le cancer sont très efficaces et sauvent des vies dans la majorité des cas, comme le démontrent les études cliniques et les données accumulées au fil des ans. Cependant, ils précisent qu'il existe des patients qui ne répondent pas à ces traitements et chez qui la maladie se déclare de manière plus agressive par la suite, avec notamment des métastases dans d'autres organes comme les poumons. L'article explique le mécanisme qui engendre la formation de métastases après le traitement, même dans les cas où celui-ci réussit à inhiber la tumeur initiale.

Les chercheurs se sont intéressés au développement de métastases dans le tissu pulmonaire après une chimiothérapie ciblant le cancer du sein. Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes ; il survient également chez les hommes, néanmoins moins fréquemment. Les taux de survie des patients israéliens atteints de cancer du sein augmentent grâce à la détection précoce de la maladie et à l'amélioration des technologies de ce  traitement. Toutefois, lorsque la tumeur se métastase dans d'autres organes, les chances de guérison s'effondrent. Selon les statistiques, environ 30 % des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein à un stade précoce et traitées de manière conventionnelle sont susceptibles de développer des métastases dans les quelques mois ou années à venir.

Les métastases issues du cancer du sein sont dues en partie à la proximité du sein avec les ganglions lymphatiques des aisselles. Cette proximité permet aux cellules cancéreuses de migrer facilement du sein vers le système lymphatique, qui est un système tubulaire ramifié très similaire au système circulatoire. À travers le liquide lymphatique, les cellules cancéreuses se propagent vers d'autres organes tels que les poumons, le foie et les os, où elles produisent des métastases.

Dans ce contexte, la question qui préoccupe de nombreux chercheurs en cancérologie est de savoir quelles sont les conditions favorisant le processus métastatique et quelles interventions médicales pourraient le contenir. Selon le professeur Shaked : "Nous savons aujourd'hui que le processus métastatique n'est pas complètement aléatoire. Les métastases se développent dans les tissus où elles trouvent un support mécanique et un environnement cellulaire favorable."

Le groupe de chercheurs du professeur Shaked a découvert dans des études antérieures que la LOX, une enzyme commune qui affecte la configuration des tissus, peut altérer le tissu pulmonaire tel que les cellules cancéreuses peuvent plus facilement s'y fixer et développer des métastases. Lorsque les chercheurs ont inhibé l'activité de cette même enzyme, ils ont obtenu une réduction significative de la capacité des cellules cancéreuses à adhérer au tissu pulmonaire, réduisant ainsi la formation de métastases cancéreuses.

Lors de l'étude actuelle, les chercheurs se sont également intéressés à l'enzyme LOX, mais cette fois dans un contexte différent : son implication dans le développement des métastases suite à sa sécrétion par des cellules immunitaires spécifiques : les cellules T classées CD8+. L'enzyme LOX peut également être trouvée à des concentrations élevées dans les tissus pulmonaires d'individus en bonne santé, mais cette dose augmente rapidement et de façon spectaculaire en réponse à la chimiothérapie. Contrairement à la croyance générale selon laquelle cette enzyme se manifeste dans les cellules mésenchymateuses, les chercheurs du Technion ont été surpris de découvrir que la concentration croissante de LOX était due à sa sécrétion renforcée par les cellules immunitaires - les cellules T classées CD8+. L'augmentation de la présence de cette enzyme affecte les propriétés du tissu pulmonaire et le transforme en un environnement favorable aux cellules cancéreuses. Ce phénomène peut expliquer pourquoi certains patients soumis à une chimiothérapie développent des métastases même après un traitement initial réussi. L'explication, comme indiqué, réside dans l'effet de la chimiothérapie sur le tissu pulmonaire de telle sorte que ce tissu devient favorable aux cellules cancéreuses.

"Lorsque nous parlons de l'environnement pulmonaire dans cette étude", explique le professeur Shaked, "nous faisons référence à l'ECM, l'environnement extracellulaire dans lequel se trouvent les cellules. Il s'agit d'un réseau complexe de protéines qui soutient la cellule sur le plan structurel et mécanique, ainsi qu'en ce qui concerne divers aspects fonctionnels. Dans cette étude, nous avons découvert que l'activité de la LOX mobilise l'environnement extracellulaire en faveur des cellules cancéreuses. Suite aux changements que les cellules T et l'enzyme LOX provoquent dans ce milieu, celui-ci commence à aider les cellules cancéreuses à croître, survivre, se déplacer, se diviser et adhérer les unes aux autres. En outre, il peut bloquer l'entrée des cellules immunitaires normales et même des médicaments anticancéreux dans la région maligne."

L'étude a été menée sur un modèle de cancer du sein chez la souris et le médicament anticancéreux Paclitixel, mais les chercheurs supposent que leurs résultats seront pertinents pour d'autres médicaments et cancers, qui devraient être testés dans de futures études. "Nous avons été surpris de constater que les mécanismes d'action que nous avons découverts, favorisant le développement de métastases cancéreuses, sont activés non seulement en réponse aux interventions chirurgicales comme cela avait été constaté précédemment, mais aussi en réponse à la chimiothérapie et à d'autres médicaments que nous étudions actuellement", a déclaré Jozafina Haj-Shomaly.

"Notre réussite - la détection du mécanisme qui provoque un changement structurel dans la santé par le système immunitaire - pourrait permettre le développement de médicaments et de traitements combinés qui préviennent ce phénomène et réduisent les chances de développer des métastases", a déclaré le professeur Shaked. "Nous travaillons maintenant sur le développement de barrières contre les différentes protéines qui provoquent le même remaniement structurel dans le tissu pulmonaire. Nous pensons que les résultats de ces études conduiront à une définition actualisée des cibles thérapeutiques de la banque et à l'utilisation des inhibiteurs de LOX pour inhiber la croissance métastasique."

L'étude a été soutenue par la BSF (Fondation scientifique binationale USA-Israël), l'ERC (Conseil européen de la recherche) et l'ISF (Fondation scientifique israélienne). La postdoc Jozafina Haj-Shomaly est boursière du Ariane du Programme de Doctorat des Femmes de Rothschild - un programme qui soutient les étudiants en doctorat exceptionnels en vue de leur intégration à des fonctions clés dans le monde universitaire et la société israélienne.