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Le syndrome de l'ICF est une maladie rare et dangereuse qui provoque une immunodéficience et une mortalité chez la majorité des patients au cours des deux premières décennies de leur vie. De plus, les chromosomes - les molécules contenant le matériel génétique - sont caractérisés par une instabilité dans les cellules des patients.

Du point de vue génétique, chez environ la moitié des patients, le syndrome est provoqué par des mutations du gène DNMT3B qui est responsable de l'ajout d'un groupe chimique de méthyle à certaines régions de l'ADN. Le rôle principal de la méthylation de l'ADN est de contrôler l'expression des gènes et de maintenir la stabilité des chromosomes - un processus biologique qui protège, entre autres, les télomères, les extrémités des chromosomes. Ainsi, les dysfonctionnements du processus de méthylation entraînent une perturbation de la régulation des télomères et un vieillissement prématuré des cellules des patients . Le trouble chez les patients atteints du syndrome de l'ICF commence très probablement au début de leur développement embryonnaire.

Shir Toubiana, doctorante exceptionnelle et future médecin, a été diagnostiquée comme malentendante depuis sa naissance. Depuis lors, elle porte des aides auditives aux deux oreilles, mais pour elle, ce n'est pas un inconvénient mais un défi. Elle a étudié dans le système d'éducation ordinaire et a fait son service militaire en tant qu'instructrice et mentor à l'école préparatoire du Commandement junior de Tsahal près de l'école Reali à Haïfa.

Quelques mois après sa sortie, Toubiana étudiait déjà à la Faculté de médecine de Rappaport, et à la fin de sa troisième année en faculté de médecine, elle a été acceptée dans le prestigieux programme MD / PhD, qui combine médecine et recherche et prépare ses participants devenir médecins-chercheurs. Les diplômés du programme obtiennent un double diplôme: docteur en médecine (MD) et docteur en sciences de la vie (PhD) . En tant que doctorante de recherche, Toubiana a été acceptée dans le programme de bourses de doctorat pour femmes de la baronne Ariane de Rothschild pour les doctorantes exceptionnelles , qui permet aux doctorantes de divers horizons d'atteindre leurs objectifs dans le monde universitaire et dans la société israélienne.

Les contributions de Toubiana dans le domaine de la médecine ont déjà un impact. Du point de vue génétique, chez environ la moitié des patients atteints d'ICF, le syndrome est provoqué par des mutations du gène DNMT3B qui est responsable de l'ajout d'un groupe chimique de méthyle à certaines régions de l'ADN. Le rôle principal de la méthylation de l'ADN est de contrôler l'expression des gènes et de maintenir la stabilité des chromosomes - un processus biologique qui protège, entre autres, les télomères, les extrémités des chromosomes. Ainsi, les dysfonctionnements du processus de méthylation entraînent une perturbation de la régulation des télomères et un vieillissement prématuré des cellules des patients . Le trouble chez les patients atteints du syndrome de l'ICF commence très probablement au début de leur développement embryonnaire.

L'étude publiée dans eLIFE décrit la correction réussie des mutations du gène DNMT3B dans les cellules des patients ICF. Après la correction, effectuée sur des cellules souches dérivées des cellules de la peau de ces patients, la protéine modifiée a effectué la méthylation de l'ADN dans différentes régions du génome.

Nous avons restauré la capacité fonctionnelle du DNMT3B et nous avons donc pu sauver la méthylation dans les centromères - les zones au centre des chromosomes - mais pas dans la plupart des télomères », explique Toubiana. «Nous avons constaté que l'échec est dû à certaines barrières moléculaires qui font partie de la« mémoire épigénétique »des cellules cutanées d'origine des patients. Grâce à la manipulation chimique, nous avons réussi à abaisser certaines de ces barrières, et en effet, le niveau de méthylation dans l'environnement des télomères a augmenté. » Elle précise que bien qu'il s'agisse d'une étape importante, «il y a encore beaucoup de travail à faire pour soigner ces patients. Entre autres, trouver un moyen de permettre au DNMT3B de re-méthyler toutes ses cibles. Une telle étape nous rapprochera d'un traitement efficace, non seulement pour le syndrome de l'ICF mais aussi pour d'autres maladies épigénétiques. »

La présente étude a incorporé deux technologies innovantes et importantes dans la réparation des mutations dans les cellules des patients: les cellules souches pluripotentes induites (iPS) et le système d'édition du génome CRISPR-Cas9. Dans un premier temps, les cellules adultes prélevées sur le patient subissent une reprogrammation utilisant des moyens moléculaires qui les transforment des cellules de la peau en cellules souches pluripotentes - c'est-à-dire des cellules qui ont le potentiel de devenir des cellules corporelles de différents types. Les cellules souches ainsi obtenues sont génétiquement modifiées à l'aide de la nouvelle méthode CRISPR-Cas9. Il convient de noter que le développement de la technologie iPS a conduit au prix Nobel de médecine 2012 et que la technologie CRISPR-Cas9 était au centre du prix Harvey du Technion décerné fin 2019.

«À l'avenir, j'aspire à combiner le travail clinique en tant que médecin avec la recherche scientifique fondamentale», explique Toubiana. «Je crois que les deux disciplines sont étroitement liées et offrent au médecin une vision plus large de leurs patients et la possibilité de rechercher en profondeur le mécanisme sous-jacent à leur maladie.»

Parallèlement aux activités académiques et de recherche intenses, Toubiana trouve toujours le temps de développer ses compétences en leadership. C'est la deuxième année qu'elle est membre du comité de pilotage du programme Ariane de Rothschild, fondé par la Fondation Edmond de Rothschild. «Il s'agit d'une excellente occasion de refléter nos besoins en tant que doctorants, d'initier et de proposer de nouvelles idées de formation professionnelle qui nous aideront à l'avenir et qui seront mises en œuvre en collaboration avec la fondation. La planification de ces activités nécessite beaucoup d'investissement, mais la récompense est un sentiment d'épanouissement en donnant à la communauté dont je fais partie. »

Pour l'étude complète dans e LIFE, cliquez ici .

Source : Technion Israel