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Décrit dans Nature Methods, le modèle souris-humain (Found In Translation ou FIT) a prouvé sa capacité à extrapoler avec plus de précision et d'efficacité les résultats de la recherche sur la souris, élément essentiel et indispensable de tout programme de découverte et de développement de médicaments.

Une grande partie de nos connaissances en matière de maladie découle de recherches menées à l'aide de modèles murins (souris spécialement conçues pour avoir les caractéristiques de la maladie à l'étude). En outre, chaque nouveau médicament devra d'abord démontrer un certain niveau d'innocuité et d'efficacité sur les souris. Mais les souris ne sont pas des êtres humains et les différences inter-espèces ont toujours été un obstacle majeur à la traduction des recherches en laboratoire en un outil qui aura du sens pour les patients et les cliniciens.

Jusqu'à présent, la connaissance des différences entre les espèces n'a pas été systématiquement intégrée dans l'interprétation des modèles animaux. Pour tenter de surmonter cet énorme problème, les scientifiques de CytoReason et du laboratoire de médecine de précision et d'immunologie des systèmes de la faculté de médecine du Technion ont développé leur souris pour en faire un modèle humain. Ce nouveau modèle s'appuie sur la mission de CytoReason consistant à générer des connaissances biologiques transformant la découverte et le développement de médicaments, en séparant l'analyse de jeux de données d'un vide isolé et en appliquant le contexte complet des connaissances existantes, de la même manière que les modèles du système immunitaire centrés sur les cellules de CytoReason en termes d'identification et de compréhension des relations gène / cellule / cytokine.

Testé sur des modèles murins de 28 maladies humaines différentes, il a surperformé l'extrapolation directe entre espèces à partir des résultats obtenus chez la souris, augmentant de 20 à 50% le chevauchement des gènes exprimés de manière différentielle dans des conditions de maladie pré-identifiables. Il a mis au jour de nouveaux gènes associés à la maladie, mis en évidence des signaux qui auraient autrement pu être omis et réduit le nombre de fausses pistes, sans coût expérimental.

"Il s'agit d'une avancée considérable. Les modèles de souris sont une méthode nécessaire mais erronée pour tenter de comprendre ce qui pourrait se produire chez l'homme dans une situation donnée", a déclaré le professeur Shai Shen-Orr, responsable du laboratoire d'immunologie des systèmes et de médecine de précision, à la Faculté du Technion de médecine et scientifique en chef à CytoReason. "Nous avons montré que nous pouvions augmenter considérablement la précision de ce que nous apprenons de ces modèles. Cela change toute la dynamique en termes de confiance pour prendre les bonnes décisions pour les prochaines étapes d'un programme de développement de médicaments donné - faire de la souris et de l'humanité un service majeur dans la lutte contre la maladie. "

"Le modèle souris-humain a clairement démontré sa capacité à découvrir de nouveaux gènes associés à une maladie. Il a prédit un rôle pour le facteur de liaison 3 de l’amplificateur d’interleukine (ILF3) dans le côlon des patients atteints de maladie intestinale inflammatoire (IBD) par rapport à des personnes en bonne santé, même si ILF3 n’a été observé ni dans le modèle de souris ni dans les ensembles de données humaines ", a déclaré Rachelly Normand, auteur du document Nature Methodsdu département d'immunologie de la faculté de médecine du Technion. "Nous n'avons pas non plus vu d'ILF3 associé à une MII dans le cadre de recherches antérieures. Nous avons toutefois constaté une augmentation significative du taux de ILF3 dans les deux points des patients atteints de MII par rapport aux patients en bonne santé lors des tests de laboratoire, ce qui confirme qu'il s'agit d'une découverte réelle et nouvelle d'une grande importance. "

Le cœur du processus est l’appariement de jeux de données de modèles humains et de souris avec un jeu de données de maladies humaines présentant des conditions comparables afin de produire des paires interspécifiques. Pour chaque appariement d'espèces croisées chez chaque espèce, la différence a été calculée entre des échantillons de maladie et de contrôle, qui a ensuite été utilisée pour étudier la manière dont différents gènes humains et de souris s'expriment dans des conditions similaires et introduits dans le modèle humain chez la souris.

Pour convertir les données de modèle de souris en données de modèle humain, la souris en modèle humain suit trois étapes:

1.     Il calcule une taille d'effet humain par gène pour chaque jeu de données.

2.     Apprend un modèle statistique au niveau des gènes des relations souris-humain en modélisant et en ré-échantillonnant les données (bootstrapping).

3.     Prédit la taille de l'effet humain en calculant la moyenne des tailles d'effet estimées résultant du ré-échantillonnage

Les gènes avec des prédictions de taille d'effet absolues élevées sont plus susceptibles d'être associés à la condition humaine d'intérêt.

"Il s'agit d'une véritable avancée. De nombreux médicaments qui semblent efficaces chez la souris échouent en développement clinique. Cette technologie, qui fait partie de notre portefeuille croissant de capacités de traduction, contribuera à réduire l'écart entre les résultats précliniques et les résultats cliniques", a déclaré David Harel, PDG de CytoReason. «C’est une démonstration de la puissance de nos ensembles de données riches et en croissance, qui alimentent nos technologies d’apprentissage machine exclusives et nos méthodologies uniques, pour mieux comprendre le contexte. Cela permet de transférer la compréhension d'un élément de la recherche à un autre, afin d'améliorer le développement global du médicament et les résultats cliniques. "

Source : News Medical